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ノーベル賞・本庶佑氏が開発したがん治療薬「オプジーボ」はここがスゴイ

ただし効果には個人差もあり、副作用のリスクも踏まえた選択を

 大西淳子=医学ジャーナリスト

発見当初はその機能が不明だった「PD-1」

 オプジーボは、免疫細胞の表面に存在する免疫チェックポイント分子PD-1(programmed death-1)に対する抗体からなり、がん細胞の表面に存在するPD-L1(Programmed death-ligand 1)とPD-1の結合を阻止して、ブレーキを解除します。

 本庶氏らのグループは1992年に、T細胞(リンパ球の一種で、免疫機能において司令塔の役割を果たす)に細胞死を引き起こすと発現(*1)が上昇する遺伝子を発見、PD-1と名付けました。その後しばらく、PD-1の機能は不明でしたが、1998~1999年に、PD-1を持たないマウスを使った研究により、この分子が体内で免疫反応を抑制していること、PD-1を持たないマウスは自己免疫疾患を発症することを明らかにしました。

 その頃、免疫系の攻撃を受けては困る正常な細胞の表面にPD-L1が存在し、これがPD-1と結合すると、免疫反応が抑制されることが示されました。

 本庶氏らは、がんを発症すると、人間の体にはがんに対する免疫反応は起こるものの非常に弱い点に注目し、PD-1とPD-L1による免疫抑制が起きているのではないかと考えました。そこで、PD-1を持たないマウスと、マウスのPD-1、PD-L1に対する抗体を使った実験を行い、がん細胞は表面にPD-L1を持ち、 免疫細胞のPD-1と結合して免疫系にブレーキをかけ、攻撃を回避していることを突き止めました。

 こうした結果に基づいて、患者の治療に用いることができるヒト型のPD-1抗体オプジーボの製造が始まり、日米で行われた臨床試験では好結果が得られました。治療によってがんが縮小した患者の一部では、効果が持続することも示されました。国内ではオプジーボは、2014年7月に悪性黒色腫を対象に承認されました。これまでに、いずれも特定の条件を満たす非小細胞肺がん腎細胞がんホジキンリンパ腫頭頸部がん胃がん悪性胸膜中皮腫の患者への投与が認められています。

*1  発現:一般には、遺伝情報がmRNAを経てタンパク質へと翻訳され、それが生体内で機能することをいう。狭義として、ある遺伝子に対応するmRNAが合成されることをいう場合もあり、ここでいう「発現が上昇する」は、転写が活性化され、遺伝子の読み出しが活発になったことを意味する。

がんの種類にかかわらず幅広く有効である可能性

 長らく、がんの治療には、手術して腫瘍を取り去る方法と、放射線照射や抗がん剤投与によってがん細胞の増殖を抑制し、殺す方法が用いられてきました。

 免疫チェックポイント阻害薬は、そこにがん免疫療法という選択肢を追加しただけではありません。特定のがん細胞を攻撃する化学療法とは異なり、がんの種類にかかわらず幅広く有効である可能性を持っており、多様ながんを対象とする臨床試験でその効果が示されています。

 また、アリソン氏が発見した免疫チェックポイント分子「CTLA-4」をターゲットとして開発されたヤーボイは、オプジーボと作用点が異なるため、併用すると効果が高まることが示されています。国内では、2018年5月に悪性黒色腫患者に、2018年8月には腎細胞がんの患者に、両薬剤を併用することが許可されました。

 現在では、PD-1を標的とする別の薬剤や、上述したPD-L1を標的とする薬も登場しており、今後もこの領域では新薬が登場する見込みです。

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